Biofyzici hledají způsob, jak odstranit nepříznivé vedlejší účinky nejužívanějšího léku proti rakovině

Náhoda stála za objevem, který by v  budoucnu mohl pomoci k odstranění nepříznivých vedlejších účinků cisplatiny, jednoho z nejúčinnějších a nejběžněji používaných léků proti rakovině. Vědci z přírodovědecké fakulty zjistili, že tento lék blokuje funkci důležitého enzymu, sodno-draselné pumpy. Navíc popsali mechanismus jejich vzájemného působení.

Cisplatinu lékaři využívají při léčbě zhoubných nádorů, například varlat, prostaty, močového měchýře, krku či mízních uzlin. U řady pacientů má ale cytostatikum nežádoucí vedlejší účinky, jedním z nejvážnějších je nevratné poškození ledvin. Proto onkologové bedlivě střeží dávku, kterou pacient může dostat, ale její omezení zase snižuje účinnost boje s rakovinou. Podle olomouckých vědců za problémy může stát vzájemná interakce léčiva a sodno-draselné pumpy.

Sodno-draselná pumpa je jeden z nejdůležitějších enzymů ve všech živočišných buňkách. „Má na starosti udržování membránového elektrochemického potenciálu, který je důležitý například pro šíření vzruchů v nervech.  Hraje také klíčovou roli při přenosu mnoha látek přes buněčné membrány. Pokud se fungování této pumpy naruší, nastává v organismu problém. Naše výzkumy ukázaly, že cisplatina je schopná blokovat funkci sodno-draselné pumpy. Na rozdíl od jiných chemoterapeutik, jejichž toxicita vůči ledvinám je nižší,“ objasnil biofyzik Martin Kubala.

K poznání pomohl krystal enzymu

K rozluštění problému vědci potřebovali podrobně poznat strukturu molekuly enzymu, kterou se zatím nedaří s dostatečným rozlišením pozorovat ani elektronovými mikroskopy. Ve spolupráci s dánskými kolegy proto využili rozptylu rentgenového záření na krystalech enzymu. To jim umožnilo zjistit, na která místa enzymu se cisplatina váže, a pochopit proč blokuje jeho funkci. „Vytvořit krystal bílkoviny je nesmírně obtížné, neboť je potřeba pravidelně uspořádat molekuly s desítkami tisíc atomů. Přitom musíme respektovat skutečnost, že biomolekuly jsou poměrně citlivé a mohou se snadno zničit. Dosud pro krystalizaci proteinů neexistuje univerzálně použitelný postup a v případě sodno-draselné pumpy jsou jen dvě laboratoře na světě, kde se to daří,“ uvedl Miroslav Huličiak, který působil na univerzitě v dánském Aarhusu a výsledky nedávno publikoval v časopisu Biochemical Pharmacology. Stáž absolvoval v laboratoři, kde pracoval nositel Nobelovy ceny za objev sodno-draselné pumpy Jens C. Skou. 

Další experimenty vědce čekají

Zjištění olomouckých vědců je prvním krokem k odstranění vedlejších účinků cisplatiny při zachování jejích terapeutických účinků. „Myslím si, že je to efektivnější cesta než vyvíjet nové léčivo. Než se totiž nový lék dostane od zkumavky k pacientovi, trvá to často i více než patnáct let. Někdy se i v pokročilejších fázích testování zjistí, že zkoumané léčivo nelze použít. Tady už máme schválené léčivo, a pokud se podaří upravit protokol jeho podávání, mohla by se modifikace léčby dostat k pacientovi poměrně rychle,“ domnívá se Kubala. Před úzkou spoluprací s onkology plánuje ještě několik experimentů. Do celého procesu by se totiž mohla zapojit další látka, tělu vlastní, která nebude mít toxické účinky.

Problematice se odborníci věnují zhruba pět let. Téma vzniklo vlastně náhodou, když se Martin Kubala zúčastnil semináře kolegů, kteří se věnují vývoji nových léčiv na bázi těžkých kovů. „Zmínili, že cisplatina má vedlejší účinky zasahující ledviny. Mě v té chvíli došlo, že my izolujeme sodno-draselnou pumpu z ledvin prasat právě proto, že tam má nejvíc práce a je jí tam hodně. Napadlo mě, jestli to spolu nesouvisí. Spojil jsem dvě informace z různých odvětví vědy a pak už bylo třeba ‚jen‘ provést experimenty, které domněnku potvrdily,“ prozradil Kubala.