Nová naděje pro pacienty s vrozenými vysokými hladinami cholesterolu

Zvýšené hladiny cholesterolu nebo triglyceridů v krvi jsou velice významným rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulárních onemocnění. V naší populaci je pacientů s těmito chorobami opravdu velice mnoho. Převážná většina z nich má možnost účinné farmakoterapie léčivy se snižujícím působením na lipidy v krevním oběhu. Jsou to hypolipidemika ze skupiny statinů, fibrátů, inhibitorů absorpce cholesterolu ze střeva, neresorbovatelných pryskyřic a další.

Na Ústavu farmakologie Lékařské fakulty UP jsou mimo jiné předmětem studia tzv. pleiotropní (jiné než hlavní) účinky nejčastěji užívaných hypolipidemik a to především ze skupiny statinů a fibrátů. Tyto účinky mohou být pozitivní (protizánětlivé, antiagregační, antioxidační a další), ale mohou být i negativní, pro pacienta nežádoucí. V odborné literatuře jsou popsány lékové (tzv. drug-drug) interakce mezi hypolipidemikem a  jinými současně užívanými léčivy. Nám se podařilo poodhalit jedno z možných vysvětlení těchto, nepříjemných vedlejších účinků terapie. Jedná se o inhibiční či indukční působení některých hypolipidemik na cytochromy P450. Ty mají mimo jiné na starosti metabolickou přeměnu většiny podávaných léčiv. Touto cestou se pak může zrychlit či zpomalit metabolizace současně podávaných léků, což vede k projevům nežádoucích účinků v klinické praxi.

Nedávno nás zaujaly informace z nezávislého odborného periodika The Medical Letter On Drugs and Therapeutics o nových hypolipidemicích pro pacienty s tzv. homozygotní formou familiární hypercholesterolemie. Jedná se o zcela nové léčivé přípravky určené pro velice úzkou skupinu pacientů s touto formou dědičného onemocnění.  Heterozygotní familiární hypercholesterolemie (četnost asi 1:500), což je dědičné onemocnění, které je typické genetickou poruchou tvorby nebo funkce receptorů pro LDL částice, je léčena většinou statinovými hypolipidemiky. Důsledkem jejich působení se zvýší počet jaterních LDL receptorů. Tyto receptory následně v důsledku své aktivity způsobí snížení plazmatické hladiny těchto lipoproteinů, které u člověka transportují „špatný“ cholesterol, tj. ten, který se ukládá ve stěně cév a je důležitý v patologii rozvoje aterosklerózy. U heterozygotů je vychytávání LDL z krve cestou jejich receptorů zhruba na poloviční úrovni v porovnání se zdravým jedincem. Malá skupina pacientů (četnost asi 1:1 000 000), kteří trpí tzv. homozygotní formou familiární hypercholesterolemie, má LDL receptory prakticky nefunkční a léčba statiny zde nepomáhá ani ve vysokých dávkách. Hladina cholesterolu v krvi se u těchto jedinců pohybuje v patologických hodnotách dosahujících nezřídka 20 až 25 mmol/l což je asi pětinásobek v porovnání se zdravým člověkem. Tento stav vede k projevům kardiovaskulárních onemocnění někdy již v dětském věku. Medicína doposud neměla k dispozici léčiva, jejichž podávání by vedlo k úspěšné terapii tohoto vzácného onemocnění. Nemocní jsou odkázáni na tzv. LDL-aferézu, kdy jsou tyto částice periodicky každé 2–3 týdny mimotělně eliminovány z krve pacienta. Jinou, ještě nákladnější terapií je transplantace jater s funkčními LDL receptory. Za zmínku jistě stojí fakt, že za objev LDL receptoru získali Brown a Goldstein v roce 1985 Nobelovu cenu. Velkou nadějí se právě pro tyto pacienty jeví nová hypolipidemika, která v nedávné době schválil uvést na americký trh Food and Drug Administration (FDA). Tento úřad umožnil podávání zcela nových léčivých přípravků u těchto pacientů a poskytl jim tak určitou naději, jak se dožít vyššího věku s touto sice vzácnou ale terapií doposud velice těžko ovlivnitelnou chorobou.  Jedná se o dva léky – mipomersen a lomitapid. První z nich představuje tzv. „antisense oligonukleotid“ což je vlastně syntetické vlákno nukleové kyseliny, které se váže na určitou sekvenci mRNA, která kóduje apolipoprotein B. Ten je základním stavebním kamenem LDL částic. V důsledku podávání mipomersenu se sníží produkce těchto negativně působících lipoproteinů, jejichž hladina je u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií rekordně zvýšena. Druhé léčivo lomitapid inhibuje mikrozomální triglyceridy transferující protein, který hraje důležitou roli v produkci VLDL částic, ze kterých v krvi následně vznikají částice LDL. Nevýhodou obou přípravků jsou poměrně četné nežádoucí účinky. Další úskalí představuje, i pro nás vědce, jejich cena. Ta se pohybuje v řádu stovek tisíců amerických dolarů. Nelze tedy v brzké budoucnosti předpokládat studium jejich pleiotropních účinků, které by (nejen) nás jistě velice zajímaly. Podle posledních zpráv European Medicines Agency (EMA) zatím zamítla registraci mipomersenu v rámci Evropské unie pro jeho hepatotoxicitu a nežádoucí působení na kardiovaskulární systém. Na druhé straně registrace lomitapidu má být touto organizací schválena v nejbližší době.  Doufáme, že i náš SÚKL schválí tento nový lék k praktickému použití u pacientů s touto vzácnou dědičnou chorobou. Tyto dva léky ukazují novou cestu k vývoji účinnějších, bezpečnějších a levnějších léčivých přípravků, které by mohly být určeny i pro terapii pacientů s mnohem četnější heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie.

doc. MUDr. Rostislav Večeřa, Ph.D.
Ústav farmakologie LF UP Olomouc